Redes de señalización nuclear y mitocondrial reguladas por ejercicio en el músculo esquelético

Resumen

El ejercicio perturba la homeostasis energética en el músculo esquelético y activa redes de señalización celular integradas para ayudar a satisfacer los aumentos inducidos por la contracción en la energía del músculo esquelético y la demanda de oxígeno. La investigación de las perturbaciones asociadas al ejercicio en las redes de señalización del músculo esquelético ha descubierto nuevos mecanismos mediante los cuales el ejercicio estimula la biogénesis mitocondrial del músculo esquelético y promueve la salud y el fitness de todo el cuerpo. Mientras que el ejercicio agudo regula una red compleja de modificaciones postraduccionales de proteínas (por ejemplo, fosforilación) en el músculo esquelético, investigaciones previas sobre la señalización del ejercicio en el músculo esquelético de humanos y roedores se han centrado principalmente en un grupo selecto de proteínas quinasas reguladas por el ejercicio (es decir, 5ʹ monofosfato de adenosina). -proteína quinasa activada (AMPK), proteína quinasa A (PKA), Ca2+/proteína quinasa dependiente de calmodulina (CaMK) y proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK)) y solo un pequeño subconjunto de sus respectivos sustratos proteicos. Recientemente, los enfoques fosfoproteómicos globales basados ​​en espectrometría de masas han ayudado a desentrañar la amplia complejidad y la interconexión de las vías de señalización del ejercicio y las quinasas más allá de este grupo selecto y la fosforilación y/o translocación de sustratos proteicos mitocondriales y nucleares regulados por el ejercicio. Esta revisión proporciona una descripción general de los avances recientes en nuestra comprensión de los eventos moleculares asociados con las vías de señalización reguladas por el ejercicio de resistencia aguda y las quinasas en el músculo esquelético con un enfoque en la fosforilación. Evaluamos críticamente la evidencia reciente que destaca la participación de la fosforilación y/o translocación de proteínas mitocondriales y nucleares en las respuestas adaptativas del músculo esquelético a una serie aguda de ejercicio de resistencia que, en última instancia, estimula la biogénesis mitocondrial y contribuye a los beneficios más amplios del ejercicio para la salud y el estado físico.

1 Introducción

Los beneficios para la salud del entrenamiento físico para retrasar o prevenir enfermedades crónicas, como la obesidad, la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2, el cáncer y las enfermedades cardíacas, son ampliamente aceptados (1,2,3,4,5). El entrenamiento físico sigue siendo una de las intervenciones más accesibles y efectivas para el manejo y/o tratamiento de muchas enfermedades crónicas asociadas al estilo de vida. Comprender las complejas redes biológicas y la regulación subyacente a las adaptaciones moleculares inducidas por el ejercicio puede ayudar a formular recomendaciones de ejercicio e identificar futuras terapias dirigidas para promover los beneficios del ejercicio para la salud y mejorar la calidad de vida.

El ejercicio provoca respuestas fisiológicas y moleculares de todo el cuerpo en numerosas células, tejidos y órganos, como el músculo esquelético. Para satisfacer las mayores demandas de energía de todo el cuerpo y de los tejidos específicos durante el ejercicio, la contracción del músculo esquelético estimula una red de vías de señalización celular a través del proceso de fosforilación de proteínas.6). En el centro de estas respuestas de señalización de proteínas reguladas por el ejercicio se encuentran las mitocondrias, que desempeñan funciones reguladoras en el mantenimiento de la funcionalidad celular como principal fuente de conversión de energía celular. Las perturbaciones inducidas por el ejercicio en la homeostasis mitocondrial dan como resultado que las mitocondrias envíen numerosas señales para reflejar su estado metabólico que pueden iniciar una respuesta nuclear y citosólica coordinada (es decir, transcripción y translocación nuclear) para promover adaptaciones en toda la célula.7). El mantenimiento del contenido y la función mitocondrial eficaz para sostener la síntesis de trifosfato de adenosina (ATP) se ha relacionado anteriormente con una mayor esperanza de vida. Varias enfermedades se caracterizan por un contenido mitocondrial reducido o la alteración de múltiples funciones y comportamientos de las mitocondrias.8), como enfermedades cardiovasculares, cáncer, obesidad y diabetes tipo 2 (3, 9, 10). Para adaptarse a los requisitos energéticos que cambian rápidamente en respuesta al ejercicio, las mitocondrias se sintetizan mediante el proceso de biogénesis mitocondrial a través de maquinaria de importación de proteínas activada a través de varias redes de señalización intracelular que interactúan.

Diferentes modos de ejercicio estimulan respuestas fisiológicas y moleculares divergentes dentro del músculo esquelético. Por lo general, el término ejercicio describe ampliamente una amplia gama de actividades físicas que se pueden clasificar en subtipos, incluido el ejercicio de resistencia (EX) y el ejercicio de resistencia (REX). Se cree que cada uno de estos distintos modos de ejercicio activa redes únicas de vías de señalización que en última instancia provocan adaptaciones fisiológicas específicas del modo.11, 12). Por ejemplo, el entrenamiento REX induce mejoras en la fuerza y ​​aumentos en el área de la sección transversal de las fibras musculares (13), mientras que las adaptaciones EX se caracterizan por resistencia a la fatiga, mayor capacidad oxidativa, mayor densidad mitocondrial y contenido de proteína mitocondrial como resultado de la biogénesis mitocondrial (14,15,dieciséis,17). Dadas las amplias adaptaciones que promueven la salud que ocurren en respuesta a EX y los roles críticos de la señalización celular en la mediación de estos procesos biológicos, esta revisión se centrará principalmente en las redes de señalización mitocondrial y nuclear inducidas por EX en humanos y roedores, que involucran la fosforilación, que regulan el esqueleto. Biogénesis mitocondrial muscular.

1.1 Ejercicio y metabolismo energético del músculo esquelético

El tejido del músculo esquelético está compuesto por tipos de células heterogéneas y desempeña funciones centrales en la locomoción, la termorregulación, la captación de glucosa posprandial y la tasa metabólica en reposo.18). El ejercicio induce importantes perturbaciones homeostáticas en numerosos tipos de células dentro del músculo esquelético. Las respuestas adaptativas del músculo esquelético para ayudar a satisfacer estas demandas metabólicas y contráctiles cambiantes, como durante un episodio agudo de EX, están controladas por una intrincada red de vías de señalización de proteínas capaces de estimular una amplia gama de respuestas biológicas posteriores. Estas respuestas coordinadas estimulan una cascada de modificaciones postraduccionales (PTM), como la fosforilación de proteínas, que resultan en la activación y/o desactivación de vías reguladoras metabólicas que provocan una amplia gama de adaptaciones fisiológicas, celulares y moleculares al ejercicio.6, 19,20,21,22). Además de la fosforilación, otras PTM (p. ej., acetilación, nedilación y ubiquitinación) también están reguladas por el ejercicio mediante enlaces covalentes y otros cambios conformacionales a nivel del sustrato.

Las demandas energéticas del ejercicio requieren un suministro continuo de ATP para mantener la actividad contráctil del músculo esquelético. EX da como resultado un aumento gradual en la proporción de monofosfato de adenosina (AMP) a ATP y el nivel de calcio libre intracelular (Ca2+) que conduce a la activación de las quinasas y vías de señalización sensibles al calcio y sensibles a la energía (23). La demanda de ATP muscular aumenta con la intensidad del ejercicio; La rotación de ATP puede aumentar 100 veces por encima de los niveles de reposo durante el ejercicio de sprint máximo (6). Utilizando equivalentes reductores que se generan a partir de fuentes de energía de carbohidratos (CHO) y grasas, estas vías de señalización reguladas por el ejercicio facilitan la fosforilación del sustrato (glucólisis anaeróbica o independiente de oxígeno), la fosforilación oxidativa (OXPHOS) y la estimulación de una red de proteínas que regulan los genes. transcripción (24). Estas transcripciones se traducen en proteínas precursoras para importarlas a las mitocondrias preexistentes. Dentro de las mitocondrias, las proteínas activan la expresión de genes mitocondriales, actúan como enzimas de subunidades específicas o participan en la cadena respiratoria y la oxidación de sustratos. Esta red coordinada de transcripciones, proteínas y redes de señalización programa la expansión de la red mitocondrial en el músculo esquelético y una mayor capacidad para el suministro de ATP aeróbico.25). Estas señales deben transducirse a la inversa, comenzando desde el núcleo hasta el citoplasma y luego a las mitocondrias, para inducir respuestas adaptativas específicas mitocondriales.7) que son fundamentales para mejorar la capacidad metabólica del músculo esquelético y mantener la homeostasis energética en respuesta al ejercicio agudo y al entrenamiento físico (26, 27).

1.2 Modo, intensidad y duración del ejercicio

El ejercicio “agudo” describe una única sesión de ejercicio, mientras que el entrenamiento con ejercicio “crónico” se refiere a series repetidas de ejercicio que estimulan cambios estables inducidos por el ejercicio en la morfología del músculo esquelético y provocan mejoras fisiológicas en la capacidad de resistencia aeróbica a lo largo del tiempo (es decir, de semanas a meses). . Tanto la intensidad como la duración de un episodio EX influyen en qué vías de señalización y metabólicas posteriores se estimulan (28, 29). La intensidad del ejercicio se puede clasificar en tres tipos amplios. El ejercicio en intervalos de alta intensidad (HIIE) se define como esfuerzos “casi máximos” realizados a una intensidad entre el 85 y el 95% de la producción de potencia máxima (W.máximo), separados por períodos de descanso intermitente o recuperación activa. El ejercicio de intervalos de velocidad (SIE) se caracteriza por esfuerzos realizados en esfuerzos 'supramaximales' (ráfagas cortas máximas) separados por intervalos de descanso o recuperación activa. A diferencia de HIIE y SIE, el ejercicio continuo de intensidad moderada (MICE) describe ejercicio continuo prolongado (> 30 min) realizado a velocidades más bajas (60-85% de \(\punto{V}\)oh2 máx) intensidades (29, 30). La intensidad predominante del ejercicio determina las contribuciones relativas de grasa y combustible CHO, lo que lleva a demandas variables de capacidad de generación de ATP, activando así diferentes redes de señalización para facilitar las respuestas intracelulares de las células musculares a los estímulos contráctiles y al estrés energético celular.31, 32).

2 Redes de señalización celular reguladas por ejercicio

2.1 Modificaciones postraduccionales-fosforilación

En respuesta al estrés metabólico y mecánico inducido por la contracción, se activan redes de señalización celular coordinadas en el músculo esquelético. Las respuestas fisiológicas posteriores están influenciadas por la activación/desactivación y las interacciones que ocurren entre proteínas y genes dentro de las redes de señalización que promueven adaptaciones inducidas por el ejercicio, como la biogénesis mitocondrial. En su forma simplista, la transducción de señales implica una enzima (es decir, proteína quinasa) que fosforila su sustrato…

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